Ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose rino-órbitocerebral / Expanded use of liposomal amphotericin B for people diagnosed with rhino-orbitocerebral mucormycosis

INTRODUÇÃO: A mucormicose é uma infecção fúngica que, em geral, causa doença grave em indivíduos imunossuprimidos, especialmente aqueles com significativas desordens metabólicas tal como o diabete descontrolado. Sua incidência tem sido crescente pelo aumento da população suscetível, tal como diabéticos, portadores de neoplasias submetidos a quimioterapia, transplantados de medula óssea e de órgãos sólidos e terapia com corticosteróides. Nos dois últimos anos, a mucormicose teve marcada relação com a Covid-19, em vista do grande número de diabéticos que desenvolveram a forma grave da infecção pelo SARS-Cov-2 e necessitaram de uso de corticoterapia para melhor manejo clínico. Assim, durante a pandemia da Covid-19, observou-se elevação da incidência da mucormicose. Apresenta elevada mortalidade, que varia entre 40% e 80% a depender do local de comprometimento e das condições clínicas do paciente. O tratamento de escolha para a mucormicose é a anfotericina B, que pode ser usada tanto na terapia de indução como na de consolidação. Existe também a possibilidade do descalonamento na fase de consolição para posaconazol ou isavuconazol. As recomendações internacionais trazem o uso das formulações lipídicas como fármacos de primeira linha, especialmente a anfotericina B lipossomal, pela maior evidência do uso deste antifúngico nesta fase, em especial nos pacientes com a forma rino-óbrito-cerebral, pelo seu efeito em sistema nervoso central. TECNOLOGIA: Anfotericina B lipossomal. PERGUNTA: O uso da anfotericina B lipossomal é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes diagnosticadas com mucormicose rino-órbito-cerebral, quando comparado à anfotericina B complexo lipídico ou à anfotericina B convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada uma busca nas plataformas de busca Medline (PUBMED), EMBASE e Cochrane Library, não sendo identificadas revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos randomizados (ECR) ou estudos observacionais que comparassem tratamentos. Desta forma, optou-se por realizar uma RS de relatos de casos e relatos de série de casos. A partir da busca das evidências disponíveis na literatura, 106 estudos foram selecionados, sendo 92 relatos de caso e 14 séries de casos. Do total de estudos incluídos foram considerados para extração de dados um total de 165 casos. O resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos mostrou que todos preencheram mais de 80% dos critérios considerados necessários para a apresentação adequada dos desenhos de estudo e para 100% foi aplicada "yes" para as questões consideradas essenciais para a inclusão na revisão. Com relação aos estudos de relatos de caso e relato de séries de casos, a confiança na evidência analisada foi classificada como o ponto mais baixo de evidência, de acordo com a ferramenta Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Foi considerado como desfecho primário desejável o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose, utilizando-se monoterapia com anfotericina B lipossomal (intervenção) ou anfotericina B complexo lipídico ou anfotericina B desoxicolato (comparadores). Pacientes tratados com anfotericina B lipossomal tiveram maior taxa de sucesso terapêutico comparados àqueles tratados com anfotericina B desoxicolato (51,3% vs 31,5%; p=0,01). Como os grupos de pacientes que receberam cada uma dessas formulações de anfotericina B não foram homogêneos, foi realizada uma análise dos fatores associados ao sucesso terapêutico em etapas de análise uni e multivariadas. Ajustados para estas diferenças, a análise multivariada identificou que idade [OR=1,02 (1,01 - 1,04); p=0,03] e presença de lesão em órbita [OR=2,51 (1,11 - 5,66); p=0,03) foram fatores independentes para falha terapêutica, enquanto que o uso de monoterapia da anfotericina B lipossomal na terapia de indução [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03] e realização de cirurgia para desbridamento das lesões [OR=0,18 (0,05 - 0,63); p=0,007] foram fatores independentes para se obter o sucesso terapêutico. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerou-se a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS) e um horizonte temporal de um ano. Portanto, não se aplicou taxa de desconto. Como comparador da anfotericina B lipossomal, utilizou-se a anfotericina B complexo lipídico, fármaco já distribuído pelo Ministério da Saúde a pacientes com mucormicose. O desfecho considerado também foi o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose. O tratamento com monoterapia de anfotericina B lipossomal na dose de 5 mg/kg/dia mostrou um custo incremental de R$ 228.923,40 (70.604,29 - 450.744,22), enquanto que na dose de 10 mg/kg/dia o valor foi de R$ 453.794,48 (138.797,81 - 902.013,30). A razão de custo-efetividade incremental foi de R$ 1.156.178,78/sucesso terapêutico (401.160,74 - 2.177.508,31) para tratamento na dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 2.291.891,31/sucesso terapêutico (788.623,92 - 4.357.552,17) para a dose de 10 mg/kg/dia. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estimou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 11.446.170,00 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 22.689.724,00 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia para o ano de 2022. O impacto incremental acumulado dos próximos cinco anos seria de R$ 71.195.174,40 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 141.130.093,28 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado, não foram detectadas tecnologias para compor o esquema terapêutico da mucormicose rino-órbito-cerebral. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Não foram encontradas recomendações de outras agências internacionais de ATS sobre o uso da anfotericina B lipossomal para tratamento da mucormicose rino-órbito-cerebral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As recomendações internacionais baseiam-se em série de casos e algumas revisões sistemáticas de série de casos para considerar a anfotericina B lipossomal como droga de primeira linha de tratamento. As evidências presentes apontam este medicamento como primeira linha no tratamento da forma rino-órbito-cerebral da mucormicose, especialmente em pacientes com comprometimento do sistema nervoso central, condição prevalente nesta forma clínica, devido a sua difusão em tecido nervoso e pela possibilidade de uso de doses elevadas para se alcançar penetração tecidual adequada. Atualmente, o programa de micoses sistêmicas do Ministério da Saúde oferece a anfotericina B complexo lipídico, outra formulação da anfotericina B, cuja evidência para tratamento desta forma clínica é muito escassa. Os resultados da revisão sistemática de casos e série de casos realizada, comparando a anfotericina B lipossomal com a anfotericina B desoxicolato, apontaram a superioridade de eficácia da lipossomal sobre a desoxicolato (51,3 vs 31,5%; p=0,01) e corroborados na análise multivariada que identificou o uso da lipossomal como preditor independente de melhor prognóstico [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03]. Estes dados fortalecem sobremaneira as recomendações que já têm sido preconizadas por guidelines internacionais e endossadas pelo Ministério da Saúde. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 59/202 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema da anfotericina B lipossomal para tratamento de pessoas com diagnóstico de mucormicose na sua forma rino-órbitocerebral foi aberta de 10/11/2021 a 17/11/2022 e não houve inscritos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 107ª Reunião Ordinária, no dia 06 de abril de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Os membros da Conitec consideraram que o uso da anfotericina B lipossomal apresentou efetividade e segurança superiores ao comparador, potencialmente diminuindo o risco de mortalidade dos pacientes. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo oito técnico-científicas e quatro sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Incluindo a Sociedade Brasileira de Infectologia, as pessoas reforçaram a utilização da anfotericina B lipossomal para o tratamento da mucormicose. Assim, os membros do Plenário concordaram em manter a recomendação deliberada na apreciação preliminar do tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 743/2022. DECISÃO: Ampliar o uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbitocerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 67, publicada no Diário Oficial da União nº 132, seção 1, página 135, em 14 de julho de 2022.

Eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis y tratamiento previo con amfotericina B / Efficacy and safety of posaconazole in pediatric patients with mucormycosis and previous treatment with amphotericin B

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Se evaluó la eficacia y seguridad del uso de posaconazol en pacientes adultos con mucormicosis y respuesta inadecuada o eventos adversos al uso de amfotericina B. En el referido Dictamen, se apueba el uso de posaconazol en base a la opinión de expertos en consenso documentada en alguunas de práctica clínica y series de casos, así como base en base a la experiencia clínica observada por los especialistas de EsSalud. Aspectos Generales: La mucormicosis (también conocida como zygomicosis) es una infección oportunista poco frecuente, potencialmente mortal causada por hongos del orden Morales. Aunque es una infección por hongos relativamente poco común en la población general, en comparación con la candidiasis y aspergilosis; los casos de mucormicosis han sido en aumento durante la última década. El aumento global, puede deberse al aumento del uso de la quimioterapia y los esteroides, asociado a un estado inmunocomprometido prolongado. Tecnología Sanitaria de Interés: El posaconazol pertenece a la familia de los antifúngicos azoles, e inhibe la producción de ergosterol en el hongo mediante la unión y la inhibición de la lanosterol-14alpha-desmetilasa, que se encuentra presente en casi todos los hongos, excepto Pneumocystis y Pythium. Tiene una estructura química diferente de fluconazol y voriconazol, que le permite interactuar con un dominio adicional de la diana, de modo que puede inhibir incluso cepas mutadas resistentes a fluconazol y voriconazol. Además puede permanecer activo cuando otros azoles ya están inactivos. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se utilizó el motor de búsqueda empleando el algoritmo mostrado en la sub-sección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficcia y seguridad de posaconazol en pacientes pediáricos con mucormicosis que hayan recibido previamente tratamiento con Amfotericina B. La búsqueda se inicio revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Druga Administration de los Estados Unidos (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencias: A la fecha aún no existe una indicación de etiqueta para el uso de posaconazol en niños con mucormicosis, por lo que su aplicación en casos pediátricos se basa únicamente en decisión y criterio clínico del caso. Debido a esto, la literatura científica disponible se refiere a la eficacia y seguridad de posaconazol en adultos con mucormicosis. En la presente sinopsis se describe toda la evidencia considerada para el presente dictamen (tanto la evidencia nueva encontrada como la evidencia utilizada en el Dictamen previo). y se explica cómo esta evidencia falla en responder de manera precisa la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evaluación de tecnologia sanitaria de la eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis que hayan recibido Amfotericina B. Posaconazol ha sido propuesto como un medicamento de segunda línea de tratamiento en pacientes pediátricos con mucormicosis que presentan falla al tratamiento, son intolerantes por eventos adversos, o vienen recibiendo tratamiento por largos periodos de tiempo, dado que al momento no existe una segunda línea de tratamiento definida para este tipo de pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación_IETSI aprueba el uso de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis que hayan recibido Amfotericina B. La vigencia del presente Dictamen Premilimiar es de un año. Asimismo, se establece que el efecto de posaconazol se evaluará con datos de los pacientes que usen medicamento para determinar su impacto en desenlaces clínicos. Esta información servirá para una re-evaluación del medicamento al terminar la vigencia del presente dictamen preliminar.